'Hiện trường vụ án' ở cấp độ nguyên tử
Hãy tưởng tượng một tên trộm lành nghề — qua hàng triệu năm tiến hóa, đã học cách mở đúng một chiếc khóa đặc biệt để xâm nhập và phá hủy mục tiêu. Điều kỳ lạ hơn: nhiều tên trộm khác nhau, không hề liên quan, cũng tìm ra đúng chiếc khóa đó — một cách hoàn toàn độc lập. Đây chính xác là những gì các nhà khoa học vừa khám phá ở cấp độ phân tử, và nó có thể thay đổi cuộc chiến chống kháng kháng sinh toàn cầu.
Nhóm nghiên cứu đã sử dụng kính hiển vi điện tử lạnh (cryo-EM) — công nghệ cho phép 'chụp ảnh' các phân tử ở độ phân giải nguyên tử — để lần đầu tiên ghi lại cấu trúc 3D của phức hợp protein SglPP7 và enzyme MurJ. Kết quả được công bố trên tạp chí PLOS Biology.
MurJ — 'Gót chân Achilles' của vi khuẩn
MurJ là một enzyme không thể thiếu trong quá trình xây dựng vỏ tế bào của vi khuẩn gram âm — nhóm vi khuẩn bao gồm E. coli, Klebsiella pneumoniae và Acinetobacter baumannii, những tác nhân gây nhiễm khuẩn kháng thuốc phổ biến nhất tại Việt Nam hiện nay. Không có MurJ, vi khuẩn không thể duy trì màng ngoài tế bào và chết. Chính vì vậy, nó từ lâu được xem là đích nhắm lý tưởng cho thuốc kháng sinh — nhưng chưa ai biết chính xác cách tấn công nó hiệu quả.
Bacteriophage — virus chuyên ký sinh vi khuẩn — đã tìm ra câu trả lời từ hàng triệu năm trước. Chúng tạo ra các protein nhỏ gọi là peptide Sgl (lysis đơn gen), có khả năng khóa chết MurJ và phá hủy vi khuẩn từ bên trong.
'Tội danh giống nhau, tội phạm khác nhau'
Phát hiện đáng kinh ngạc nhất trong nghiên cứu này không phải là cấu trúc của SglPP7, mà là khi các nhà khoa học so sánh nó với hai protein Sgl khác — LysM (SglM) và SglCJ3. Dù ba protein này có trình tự axit amin hoàn toàn khác nhau (tức là xuất phát từ các dòng tiến hóa riêng biệt), chúng đều tấn công MurJ theo đúng một cách: khóa enzyme ở trạng thái 'hướng ngoài', ngăn nó thực hiện chức năng vận chuyển lipid II cần thiết cho việc xây dựng thành tế bào.
Đây là bằng chứng mạnh mẽ cho tiến hóa hội tụ — tức là thiên nhiên đã 'phát minh' ra cùng một chiêu thức tấn công nhiều lần, một cách độc lập. Nhóm nghiên cứu kết hợp ba phương pháp bổ trợ nhau: cryo-EM, đột biến định hướng vị trí (site-directed mutagenesis) và mô phỏng động lực phân tử (MD simulations), giúp tăng độ tin cậy cao cho kết luận cơ chế phân tử này.
Từ phòng thí nghiệm đến thực tế Việt Nam
Với Việt Nam, phát hiện này không chỉ là khoa học thuần túy. Theo thông tin hiện có, Việt Nam ghi nhận tỉ lệ nhiễm khuẩn gram âm đa kháng thuốc ở mức đáng lo ngại, trong khi toàn cầu kháng kháng sinh đã cướp đi khoảng 700.000 sinh mạng mỗi năm và có thể lên đến hàng triệu người vào năm 2050.
Bản đồ cấu trúc nguyên tử này về cách SglPP7 khóa MurJ có thể trở thành bản thiết kế cho một lớp kháng sinh hoàn toàn mới — các phân tử nhỏ hoặc peptide nhân tạo bắt chước cơ chế của virus. Vi khuẩn chưa từng đối mặt với loại vũ khí này theo hướng dược phẩm, nghĩa là nguy cơ kháng thuốc ban đầu có thể thấp hơn.
Cần thận trọng: Con đường từ phát hiện đến thuốc còn dài
Tuy nhiên, cần nhìn nhận thực tế: toàn bộ nghiên cứu được thực hiện in vitro (trong ống nghiệm) và in silico (bằng mô phỏng máy tính) — chưa có thử nghiệm trên tế bào sống hay động vật. Khoảng cách từ cấu trúc phân tử đến thuốc lâm sàng là rất lớn. MurJ nằm sâu trong màng trong tế bào vi khuẩn, khiến việc đưa thuốc tiếp cận nó là thách thức kỹ thuật đáng kể. Ngoài ra, hiệu quả ức chế MurJ trên các chủng vi khuẩn kháng thuốc thực tế như Klebsiella pneumoniae hay Acinetobacter baumannii vẫn cần được xác nhận riêng biệt.
Dù vậy, giá trị cốt lõi của nghiên cứu này nằm ở chỗ nó xác nhận và thu hẹp không gian tìm kiếm cho các chương trình phát triển thuốc. Khi thiên nhiên đã 'thử nghiệm' và tìm ra cùng một điểm tấn công nhiều lần, đó là tín hiệu rõ ràng rằng khoa học đang đi đúng hướng.
Nguồn: PLOS Biology — https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3004039
— Bài viết này được tổng hợp và biên soạn bởi AI LUMINA từ các nguồn đã xác thực. Dữ liệu và thông tin dẫn nguồn từ: PLOS Biology.
